Desequilibrio de ligamento

En xenética de poboacións, o desequilibrio de ligamento é unha asociación non aleatoria de alelos en diferentes loci. Dise que os loci están en desequilibrio de ligamento cando a frecuencia da asociación dos seus diferentes alelos é maior ou menor do que se esperaría se os loci fosen independentes e se asociasen aleatoriamente. Se non hai desequilibrio de ligamento entre alelos en diferentes loci dise que están en equilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento está influenciado por moitos factores, como a selección, a taxa de recombinación, a taxa de mutación, a deriva xenética, o sistema de apareamento, a estrutura da poboación, e o ligamento xenético. Como resultado, o patrón de desequilibrio de ligamento nun xenoma é un poderoso sinal dos procesos de xenética de poboacións que a están estruturando.

Malia o seu nome, pode existir desequilibrio de ligamento entre alelos situados en diferentes loci que non teñen ningún tipo de ligamento xenético entre eles e independentemente de se as frecuencias alélicas están ou non en equilibrio (non cambian co tempo). Ademais, o desequilibrio de ligamento denomínase ás veces desequilibrio de fase gamética; aínda que o concepto tamén se aplica a organismos con reprodución asexual, polo que non depende da presenza de gametos.

Definición formal

Supoñamos que entre os gametos que se formaron nunha poboación con reprodución sexual, o alelo A aparece cunha frecuencia $p_A$ nun locus (é dicir, $p_A$ é a proporción de gametos con A no primeiro locus), mentres que nun locus diferente un alelo B aparece cunha frecuencia $p_B$. De xeito similar, sexa $p_{AB}$ a frecuencia de aparición de A e B xuntos no mesmo gameto (é dicir, $p_{AB}$ é a frecuencia do haplotipo AB).

A asociación entre os alelos A e B pode ser considerada como completamente aleatoria cando a probabilidade de que A e B aparezan xuntos nun gameto seleccionado ao azar $p_{AB}$ é a probabilidde de que A e B aparezan independentemente no mesmo gameto, o cal vén dado por $p_A{p}_B$. Se $p_{AB}$ difire de $p_A{p}_B$ por calquera razón, entón hai asociación non aleatoria entre A e B e dicimos que hai desequilibrio de ligamento entre eses alelos.

O nivel de desequilibrio de ligamento entre A e B pode cuantificarse polo coeficiente de desequilibrio de ligamento $D_{AB}$, que se define como

$D_{AB}=p_{AB}-p_A{p}_B$.

O desequilibrio de ligamento corresponde a $D_{AB}\ne 0$. No caso de que $D_{AB}=0$ temos que $p_{AB}=p_A{p}_B$ e os alelos A e B dise que están en desequilibrio de ligamento. Os subíndices AB en $D_{AB}$ enfatizan que é unha propiedade dos alelos A e B. Diferentes alelos no mesmo loci poden ter diferentes coeficientes de desequilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento pode definirse de maneira similar para poboacións asexuais usando frecuencias alélicas da poboación. Ademais, é tamén posible definir o desequilibrio de ligamento entre tres ou máis alelos, aínda que estas asociacións de orde superior non se usan comunmente na práctica.

Medidas de desequilibrio de ligamento derivadas de $D$

O coeficiente de desequilibrio de ligamento $D$ non sempre é unha medida conveniente do desequilibrio de ligamento porque o seu intervalo de posibles valores depende das frecuencias dos alelos aos que se refire. Isto fai difícil comparar o nivel de desequilibrio de ligamento entre diferentes pares de alelos.

Richard Lewontin propuxo normalizar D dividíndoo polo máximo teórico das frecuecnias alélicas observadas da seguinte maneira:

$D^{\prime }=D/D_{\max }$

onde

$D_{\max }=\{\begin{array}{cc}\min \{p_A{p}_B,(1-p_A)(1-p_B)\}& \text{cando }D<0\\ \min \{p_A(1-p_B),(1-p_A)p_B\}& \text{cando }D>0\end{array}$

Unha alternativa a $D^{\prime }$ é o coeficiente de correlación entre pares de loci, que se expresa como

$r=\frac{D}{\sqrt{p_A(1-p_A)p_B(1-p_B)}}$.

Exemplo: Dous loci e dous alelos

Consideremos os haplotipos para dous loci A e B con dous alelos cada un (modelo de dous locus e dous alelos). Entón, a seguinte táboa define as frecuencias de cada combinación:

Haplotipo	Frecuencia
$A_1{B}_1$	$x_{11}$
$A_1{B}_2$	$x_{12}$
$A_2{B}_1$	$x_{21}$
$A_2{B}_2$	$x_{22}$

Nótese que estas son frecuencias relativas. Poden usarse as frecuencias anteriores para determinar a frecuencia de cada un dos alelos:

Alelo	Frecuencia
$A_1$	$p_1=x_{11}+x_{12}$
$A_2$	$p_2=x_{21}+x_{22}$
$B_1$	$q_1=x_{11}+x_{21}$
$B_2$	$q_2=x_{12}+x_{22}$

Se os dous loci e os alelos son independentes un do outro, entón podemos expresar a observación da presenza de $A_1{B}_1$ como "encóntrase $A_1$ e encóntrase $B_1$". A táboa superior contén unha listaxe das frecuencias de $A_1$, $p_1$, e de $B_1$, $q_1$, polo que a frecuencia de $A_1{B}_1$ é $x_{11}$, e segundo as regras estatísticas elementais $x_{11}=p_1{q}_1$.

A desviación da frecuencia observada dun haplotipo do esperado é unha cantidade chamada desequilibrio de ligamento e normalménte desígnase como D (en maiúscula):

$D=x_{11}-p_1{q}_1$

A seguinte táboa ilustra a relación entre as frecuencias do haplotipo e as frecuencias alélicas e D.

	$A_1$	$A_2$	Total
$B_1$	$x_{11}=p_1{q}_1+D$	$x_{21}=p_2{q}_1-D$	$q_1$
$B_2$	$x_{12}=p_1{q}_2-D$	$x_{22}=p_2{q}_2+D$	$q_2$
Total	$p_1$	$p_2$	$1$

Papel da recombinación

En ausencia de forzas evolutivas distintas do apareamento aleatorio, segregación mendeliana, segregación cromosómica aleatoria, e entrecruzamento cromosómico (é dicir, en ausencia de selección natural, endogamia, e deriva xenética), a medida do desequilibrio de ligamento $D$ converxe a cero no eixe do tempo a unha taxa que depende da magnitude da taxa de recombinación $c$ entre os dous loci.

Usando a notación anterior, $D=x_{11}-p_1{q}_1$, podemos demostrar esta converxencia a cero da seguinte meneira: Na seguinte xeración, $x_{1^{\prime }1}$, a frecuencia do haplotipo $A_1{B}_1$, convértese en

$x_{1^{\prime }1}=(1-c)x_{11}+c{p}_1{q}_1$

Isto é así porque unha fracción $(1-c)$ dos haplotipos na descendencia non se recombinou, e son copias dun haplotipo aleatorio dos seus proxenitores. Unha fracción $x_{11}$ deses son $A_1{B}_1$. Unha fracción $c$ recombinou eses dous loci. Se os proxenitores son o resultado de apareamento aleatorio, a probabilidade da copia nun locus $A$ tendo o alelo $A_1$ é $p_1$ e a probabilidade da copia no locus $B$ tendo o alelo $B_1$ é $q_1$, e como estas copias están inicialmente nos dous gametos que formaron o xenotipo diploide, estes son sucesos independentes polo que as probabilidades poden multiplicarse.

Esta fórmula pode reescribirse como

$x_{1^{\prime }1}-p_1{q}_1=(1-c)(x_{11}-p_1{q}_1)$

polo que

$D_1=(1-c)D_0$

onde $D$ na xeración enésima desígnase como $D_n$. Así, temos que

$D_n=(1-c{)}^n{D}_0$.

Se $n\to \mathrm{\infty }$, entón $(1-c{)}^n\to 0$, polo que $D_n$ converxe a cero.

Se nalgún momento observamos desequilibrio de ligamento, este desaparecerá no futuro debido á recombinación. Porén, canta menor é a distancia entre os dous loci, menor será a velocidade de converxencia de $D$ a cero.

Recursos

Unha comparación de diferentes medidas de LD aparece en Devlin & Risch.

O International HapMap Project permite o estudo de LD en poboacións humanas onlineModelo:Ligazón morta. O proxecto Ensembl integra datos HapMap con outra información xenética de dbSNP.

Análise de programas

• PLINK - ferramentas de análise de asociación de xenoma completo, que poden calcular LD entre outras cousas
• LDHat Modelo:Webarchive
• Haploview
• LdCompare Modelo:Webarchive— software de código aberto para o cálculo de LD.
• SNP and Variation Suite- software comercial con gráficos de LD interactivos.
• GOLD - Graphical Overview of Linkage Disequilibrium (GOLD)
• TASSEL -software para avaliar o desequilibrio de ligamento, asociacións de trazos, e patróns evolutivos
• rAggr - encontra marcadores proxy (SNPs e indels) que están en desequilibrio de ligamento cun conxunto de marcadores buscados, usando as bases de datos de xenotipos 1000 Genomes Project e HapMap.

Programas de simulación

• Haploid — unha biblioteca C para a simulación de xenética de poboacións (GPL)

Véxase tamén

Outros artigos

• Principio de Hardy-Weinberg
• Genetic linkage
• Co-adaptation
• Genealogical DNA test
• Tag SNP
• Association Mapping
• Family based QTL mapping

Bibliografía

• Modelo:Cita libro
• Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : unha bibliografía de máis de mil artigos sobre desequilibrio de ligamento publicados desde 1918.