Ver o código fonte de «WRN»

{{proteína
| Nome = WRN
| image =Protein WRN PDB 2axl.png 
| width = 
| caption ={{PDB|2axl}}
| Símbolo = WRN
| AltSymbols =RECQ3, RECQL2, RECQL3, Werner syndrome RecQ like helicase
| ATC_prefix=
| ATC_suffix=
| ATC_supplemental=
| CAS_number=
| CAS_supplemental=
| DrugBank=
| EntrezGene = 7486
| HGNCid =
| OMIM =604611 
| PDB =
| RefSeq = NP_000544.2
| UniProt = 
| ECnumber = 
| Cromosoma = 8
| Brazo = 
| Banda = 
| LocusSupplementaryData = :(31.03 – 31.17 Mb)
}}
A '''helicase dependente de ATP da síndrome de Werner''' ('''WRN'''), tamén chamada '''ADN helicase, similar a RecQ tipo 3''' é un [[encima]] que en humanos está codificado no [[xene]] ''WRN'' situado no [[cromosoma 8]]. A proteína WRN é un membro da familia da [[RecQ helicase]].<ref name=Monnat /> Os encimas [[helicase]]s xeralmente desenrolan e separan o [[ADN]] bicatenario. Estas actividades son necesarias para a que o ADN poida ser copiado en preparación da división celular ([[replicación do ADN]]). Os encimas helicases son tamén esenciais para facer unha copia en [[ARN]] do xene ([[Transcrición (xenética)|transcrición]]), que posteriormente se [[tradución de proteínas|traduce]] a proteínas. Outras evidencias indican que a proteína da síndrome de Werner xoga un papel fundamental na [[reparación do ADN]]. En conxunto, esta proteína axuda a manter a estrutura e integridade do ADN do individuo.

O xene ''WRN'' está localizado no brazo curto (p) do [[cromosoma 8 humano|cromosoma 8]] entre as posicións 12 e 11,2, desde o [[par de bases]] 31.010.319 ao 31.150.818.

== Estrutura e función ==

A WRN é un membro da [[familia proteica]] da [[RecQ helicase]]. É a única RecQ helicase que ten actividade de [[exonuclease]] 3' a 5'. Estas actividades de exonuclease inclúen a degradación dos extremos 3' e a iniciación da degradación do ADN desde un oco no ADN bicatenario. A WRN é importante na [[reparación do ADN|reparación]] das roturas de dobre febra no ADN, na reparación do ADN por [[unión de extremos non homólogos]] e na [[reparación por escisión de bases]].<ref name=Monnat>{{Cita publicación periódica | author = Monnat RJ | title = Human RECQ helicases: roles in DNA metabolism, mutagenesis and cancer biology | journal = Semin. Cancer Biol. | volume = 20 | issue = 5 | pages = 329–39 |date=October 2010  | pmid = 20934517 | pmc = 3040982 | doi = 10.1016/j.semcancer.2010.10.002 }}</ref> A WRN pode tamén ser importante no mantemento e replicción dos [[telómero]]s dos [[cromosoma]]s, especialmente a replicación de secuencias ricas en [[guanina|G]].<ref name=Ding>{{Cita publicación periódica |vauthors=Ding SL, Shen CY | title = Model of human aging: recent findings on Werner's and Hutchinson–Gilford progeria syndromes | journal = Clin Interv Aging | volume = 3 | issue = 3 | pages = 431–44 | year = 2008 | pmid = 18982914 | pmc = 2682376 | doi = 10.2147/CIA.S1957 }}</ref>

A WRN é un [[oligómero]] que pode actuar como [[monómero]] cando desenrola o ADN, peroactúa como [[dímero]] en solución ou como tetrámero cando está en complexo co ADN, e tamén foi observado en formas tetrámeras e hexámeras. A difusión da WRN foi medida en 1,62 <math> \tfrac{\mathrm{\mu m}^2}{\mathrm{s}} </math> no [[nucleoplasma]] e en 0,12 <math> \textstyle \tfrac{\mathrm{\mu m}^2}{\mathrm{s}} </math> nos [[nucléolo]]s.<ref name="Bendtsen_2014">{{Cita publicación periódica | author = Kristian Moss Bendtsen, Martin Borch Jensen, Alfred May, Lene JuelRasmussen, Ala Trusina, Vilhelm A. Bohr & Mogens H. Jensen | title = Dynamics of the DNA repair proteins WRN and BLM in the nucleoplasm and nucleoli | journal = European Biophysics Journal | year = 2014 | pmid = 25119658 | doi = 10.1007/s00249-014-0981-x | volume=43 | pages=509–16}}</ref> Atopáronse [[ortólogo]]s de WRN noutros organismos, como na mosca [[Drosophila melanogaster|''Drosohphila'']], no anfibio ''[[Xenopus]]'', e no verme ''[[Caenorhabditis elegans]]''. A WRN é importante para a estabilidade do [[xenoma]], e as células con mutacións no xene ''WRN'' son máis susceptibles aos danos no ADN e ás roturas no ADN.<ref name="Rossi_2010">{{Cita publicación periódica |vauthors=Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA | title = Roles of Werner syndrome protein in protection of genome integrity | journal = DNA Repair (Amst.) | volume = 9 | issue = 3 | pages = 331–44 | year = 2010 | pmid = 20075015 | pmc = 2827637 | doi = 10.1016/j.dnarep.2009.12.011 }}</ref>

O [[N-terminal|amino terminal]] da WRN está implicado tanto nas actividades de [[helicase]] coma de [[nuclease]], mentres que o [[C-terminal]] interacciona con [[p53]], un importante [[supresor de tumores]].<ref name=Oshima_2000 /> A WRN pode funcionar como exonuclease na reparación do ADN, [[recombinación xenética|recombinación]] ou replicación, e tamén na resolución de estruturas secundarias do ADN. Está implicada na migración da rama nas [[unión de Holliday|unións de Holliday]], e interacciona con outros intermediarios da replicación do ADN.<ref name="pmid21389352">{{Cita publicación periódica |vauthors=Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A | title = The Werner syndrome protein: linking the replication checkpoint response to genome stability | journal = Aging (Albany NY) | volume = 3 | issue = 3 | pages = 311–8 | year = 2011 | pmid = 21389352 | pmc = 3091524 | doi = }}</ref> O [[ARNm]] que codifica a WRN foi identificado na maioría dos tecidos humanos.<ref name="Oshima_2000">{{Cita publicación periódica | author = Oshima J | title = The Werner syndrome protein: an update | journal = BioEssays | volume = 22 | issue = 10 | pages = 894–901 | year = 2000 | pmid = 10984715 | doi = 10.1002/1521-1878(200010)22:10<894::AID-BIES4>3.0.CO;2-B }}</ref>

=== Modificacións postraducionais ===

A [[fosforilación]] da proteína WRN en residuos de [[serina]]/[[treonina]] inhibe as actividades de helicase e exonuclease, que son importantes para a reparación do ADN posreplicación. A desfosforilación neses sitios potencia a actividade catalítica da WRN. A fosforilación pode afectar a outras [[modificación postraducional|modificacións postraducionais]], incluíndo a [[SUMOilación]] e a [[acetilación]].<ref name="Ding"/>

A metilación da WRN causa que o xene se desactive (''turn off''). Isto suprime a podución da proteína WRN e as súas funcións na reparación do ADN.<ref name="WRN nih ref">{{Cita web|title=WRN|url=http://ghr.nlm.nih.gov/gene/WRN|publisher=US National Library of Medicine|accessdate=18 March 2014}}</ref>

== Importancia clínica ==

A [[síndrome de Werner]] está causada por [[mutación]]s no xene ''WRN''.<ref name=Oshima_2000 /> Coñécense máis de 20 mutacións no xene ''WRN'' que causan a síndrome de Werner. Moitas destas mutacións orixinan unha proteína da síndrome de Werner anormalmente curta. As probas de que se dispón indican que a [[proteína]] alterada non é transportada ao [[núcleo da célula]], onde normalmente interacciona co ADN.<ref name="Huang">{{Cita publicación periódica |vauthors=Huang S, Lee L, Hanson NB, Lenaerts C, Hoehn H, Poot M, Rubin CD, Chen DF, Yang CC, Juch H, Dorn T, Spiegel R, Oral EA, Abid M, Battisti C, Lucci-Cordisco E, Neri G, Steed EH, Kidd A, Isley W, Showalter D, Vittone JL, Konstantinow A, Ring J, Meyer P, Wenger SL, von Herbay A, Wollina U, Schuelke M, Huizenga CR, Leistritz DF, Martin GM, Mian IS, Oshima J | title = The spectrum of WRN mutations in Werner syndrome patients | journal = Hum. Mutat. | volume = 27 | issue = 6 | pages = 558–67 | year = 2006 | pmid = 16673358 | pmc = 1868417 | doi = 10.1002/humu.20337 }}</ref> Esta proteína acurtada pode tamén ser degradada rapidamente, o que causa a perda da proteína da síndrome de Werner na célula. Sen unha proteína da síndrome de Werner normal no [[núcleo celular|núcleo]], as células non poden realizar as tarefas da replicación do ADN, reparación e transcrición.<ref name="Lebel">{{Cita publicación periódica | author = Lebel M | title = Werner syndrome: genetic and molecular basis of a premature aging disorder | journal = Cell. Mol. Life Sci. | volume = 58 | issue = 7 | pages = 857–67 | year = 2001 | pmid = 11497235 | doi = 10.1007/s00018-001-8398-y }}</ref> Os investigadores están aínda determinando a maneira en que estas mutacións causan a aparición dun [[envellecemento humano|envellecemento]] prematuro na síndrome de Werner.

== Deficiencias no xene ''WRN'' en cancros ==

As células que expresan cantidades limitadas de WRN teñen elevadas frecuencias de mutación comparadas coas células de [[tipo salvaxe]].<ref name="pmid22351772">{{Cita publicación periódica |vauthors=Kamath-Loeb AS, Shen JC, Schmitt MW, Loeb LA |title=The Werner syndrome exonuclease facilitates DNA degradation and high fidelity DNA polymerization by human DNA polymerase δ |journal=J. Biol. Chem. |volume=287 |issue=15 |pages=12480–90 |year=2012 |pmid=22351772 |pmc=3320997 |doi=10.1074/jbc.M111.332577 |url=}}</ref> Un incremento das mutacións pode dar lugar a un [[cancro]]. Os pacientes de síndrome de Werner, con mutacións [[homocigose|homocigotas]] no xene ''WRN'', teñen un incremento da incidencia de cancros, incluíndo sarcomas de tecidos brandos, osteosarcomas, cancro de tiroide e melanomas.<ref name="pmid8722214">{{Cita publicación periódica |vauthors=Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, Sugano H |title=Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria) |journal=Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. |volume=5 |issue=4 |pages=239–46 |year=1996 |pmid=8722214 |doi= |url=}}</ref>

As mutacións no xene ''WRN'' son raras na poboación xeral. A taxa de mutacións de perda de unción [[heterocigose|heterocigotas]] no ''WRN'' é de aproximadamente unha por millón. Nunha poboación xaponesa estudada a taxa é do 6 por 1.000, a cal é maior, pero aínda segue sendo baixa.<ref name="pmid21365542">{{Cita publicación periódica |vauthors=Chun SG, Shaeffer DS, Bryant-Greenwood PK |title=The Werner's Syndrome RecQ helicase/exonuclease at the nexus of cancer and aging |journal=Hawaii Med J |volume=70 |issue=3 |pages=52–5 |year=2011 |pmid=21365542 |pmc=3071901 |doi= |url=}}</ref>

Os defectos mutacionais no xene ''WRN'' son relativamente raros nas células cancerosas comparados coa frecuencia das alteracións [[epixenética]]s no ''WRN'' que reducen a expresión de ''WRN'' e poderían contribuír á carcinoxénese. A situación é similar á doutros xenes de reparación do ADN cuxa expresión está reducida en cancros debido principalmente a alteracións epixenéticas en vez de a mutacións.<ref>Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer</ref>

A táboa seguinte mostra os resultados das análises de 630 tumores primarios humanos para a hipermetilación de [[illa CpG|illas CpG]] no xene ''WRN''.<ref name=Agrelo>{{Cita publicación periódica |vauthors=Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M |title=Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome gene in human cancer |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=103 |issue=23 |pages=8822–7 |year=2006 |pmid=16723399 |pmc=1466544 |doi=10.1073/pnas.0600645103 |url=}}</ref> Esta hipermetilación causou unha redución da expresión da proteína WRN, un suceso común na tumoroxénese.<ref name=Agrelo />

{| class="wikitable sortable"
|+ Frequencia de metilación do promotor de ''WRN'' en cancros esporádicos
! Cancro !!Frecuencia de redución en cancro<ref name=Agrelo />
|-
!Cancro colorrectal|| 37,9%
|-
!Cancro de pulmón de células non pequenas|| 37,5%
|-
!Cancro gástrico|| 25%
|-
!Cancro de próstata|| 20%
|-
!Cancro de mama|| 17,2%
|-
!Cancro de tiroide|| 12,5%
|-
!Linfoma non de Hodgkin|| 23,7%
|-
!Leucemia mieloblástica aguda|| 4,8%
|-
!Condrosarcomas|| 33,3%
|-
!Osteosarcomas|| 11,1%
|}

== Interaccións ==
A helicase dependente de ATP da síndrome de Werner presenta [[interaccións proteína-proteína|interaccións]] con:
* [[Proteína da síndrome de Bloom|BLM]]<ref name = pmid11919194>{{Cita publicación periódica | date = June 2002 |vauthors=von Kobbe C, Karmakar P, Dawut L, Opresko P, Zeng X, Brosh RM, Hickson ID, Bohr VA | title = Colocalization, physical, and functional interaction between Werner and Bloom syndrome proteins | journal = J. Biol. Chem. | volume = 277 | issue = 24 | pages = 22035–44 | pmid = 11919194 | doi = 10.1074/jbc.M200914200}}</ref> 
* [[DNA-PKcs]],<ref name = pmid10608806>{{Cita publicación periódica | date = Dec 1999 |vauthors=Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB | title = Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members | journal = J. Biol. Chem. | volume = 274 | issue = 53 | pages = 37538–43 | pmid = 10608806 | doi = 10.1074/jbc.274.53.37538}}</ref><ref name = pmid11889123>{{Cita publicación periódica | date = May 2002 |vauthors=Karmakar P, Piotrowski J, Brosh RM, Sommers JA, Miller SP, Cheng WH, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA | title = Werner protein is a target of DNA-dependent protein kinase in vivo and in vitro, and its catalytic activities are regulated by phosphorylation | journal = J. Biol. Chem. | volume = 277 | issue = 21 | pages = 18291–302 | pmid = 11889123 | doi = 10.1074/jbc.M111523200}}</ref> 
* [[FEN1]],<ref name = pmid14688284>{{Cita publicación periódica | date = March 2004 |vauthors=Sharma S, Sommers JA, Wu L, Bohr VA, Hickson ID, Brosh RM | title = Stimulation of flap endonuclease-1 by the Bloom's syndrome protein | journal = J. Biol. Chem. | volume = 279 | issue = 11 | pages = 9847–56 | pmid = 14688284 | doi = 10.1074/jbc.M309898200}}</ref><ref name = pmid11598021>{{Cita publicación periódica | date = October 2001 |vauthors=Brosh RM, von Kobbe C, Sommers JA, Karmakar P, Opresko PL, Piotrowski J, Dianova I, Dianov GL, Bohr VA | title = Werner syndrome protein interacts with human flap endonuclease 1 and stimulates its cleavage activity | journal = EMBO J. | volume = 20 | issue = 20 | pages = 5791–801 | pmid = 11598021 | pmc = 125684 | doi = 10.1093/emboj/20.20.5791}}</ref> 
* [[Ku70]],<ref name = pmid12177300>{{Cita publicación periódica | date = August 2002 |vauthors=Karmakar P, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA | title = Ku heterodimer binds to both ends of the Werner protein and functional interaction occurs at the Werner N-terminus | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 30 | issue = 16 | pages = 3583–91 | pmid = 12177300 | pmc = 134248 | doi = 10.1093/nar/gkf482}}</ref><ref name = pmid10880505>{{Cita publicación periódica | date = September 2000 |vauthors=Li B, Comai L | title = Functional interaction between Ku and the werner syndrome protein in DNA end processing | journal = J. Biol. Chem. | volume = 275 | issue = 37 | pages = 28349–52 | pmid = 10880505 | doi = 10.1074/jbc.C000289200}}</ref> 
* [[Ku80]],<ref name = pmid12177300/><ref name = pmid10880505/> 
* [[P53]],<ref name = pmid12080066>{{Cita publicación periódica | date = August 2002 |vauthors=Yang Q, Zhang R, Wang XW, Spillare EA, Linke SP, Subramanian D, Griffith JD, Li JL, Hickson ID, Shen JC, Loeb LA, Mazur SJ, Appella E, Brosh RM, Karmakar P, Bohr VA, Harris CC | title = The processing of Holliday junctions by BLM and WRN helicases is regulated by p53 | journal = J. Biol. Chem. | volume = 277 | issue = 35 | pages = 31980–7 | pmid = 12080066 | doi = 10.1074/jbc.M204111200}}</ref><ref name = pmid11427532>{{Cita publicación periódica | date = September 2001 |vauthors=Brosh RM, Karmakar P, Sommers JA, Yang Q, Wang XW, Spillare EA, Harris CC, Bohr VA | title = p53 Modulates the exonuclease activity of Werner syndrome protein | journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 37 | pages = 35093–102 | pmid = 11427532 | doi = 10.1074/jbc.M103332200}}</ref> 
* [[PCNA]],<ref name = pmid12633936>{{Cita publicación periódica | date = February 2003 |vauthors=Rodríguez-López AM, Jackson DA, Nehlin JO, Iborra F, Warren AV, Cox LS | title = Characterisation of the interaction between WRN, the helicase/exonuclease defective in progeroid Werner's syndrome, and an essential replication factor, PCNA | journal = Mech. Ageing Dev. | volume = 124 | issue = 2 | pages = 167–74 | pmid = 12633936 | doi = 10.1016/S0047-6374(02)00131-8}}</ref><ref name = pmid10871373>{{Cita publicación periódica | date = June 2000 |vauthors=Huang S, Beresten S, Li B, Oshima J, Ellis NA, Campisi J | title = Characterization of the human and mouse WRN 3'-->5' exonuclease | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 28 | issue = 12 | pages = 2396–405 | pmid = 10871373 | pmc = 102739 | doi = 10.1093/nar/28.12.2396}}</ref> 
* [[TERF2]],<ref name = pmid12181313>{{Cita publicación periódica | date = October 2002 |vauthors=Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP, Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA | title = Telomere-binding protein TRF2 binds to and stimulates the Werner and Bloom syndrome helicases | journal = J. Biol. Chem. | volume = 277 | issue = 43 | pages = 41110–9 | pmid = 12181313 | doi = 10.1074/jbc.M205396200}}</ref> e
* [[WRNIP1]].<ref name = pmid11301316>{{Cita publicación periódica | date = June 2001 |vauthors=Branzei D, Hayashi T, Suzuki H, Masuko T, Onoda F, Heo SJ, Ikeda H, Shimamoto A, Furuichi Y, Seki M, Enomoto T | title = A novel protein interacts with the Werner's syndrome gene product physically and functionally | journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 23 | pages = 20364–9 | pmid = 11301316 | doi = 10.1074/jbc.C100035200}}</ref>

== Notas ==
{{Listaref|35em}}

== Véxase tamén ==
=== Bibliografía ===
* {{Cita publicación periódica |vauthors=Comai L, Li B | title=The Werner syndrome protein at the crossroads of DNA repair and apoptosis | journal=Mech Ageing Dev | year=2004 | pages=521–8 | volume=125 | issue=8  | pmid=15336909 | doi=10.1016/j.mad.2004.06.004}}
* {{Cita publicación periódica |vauthors=Lee JW, Harrigan J, Opresko PL, Bohr VA | title=Pathways and functions of the Werner syndrome protein | journal=Mech Ageing Dev | year=2005 | pages=79–86 | volume=126 | issue=1  | pmid=15610765 | doi=10.1016/j.mad.2004.09.011}}
* {{Cita publicación periódica |author1=Monnat RJ Jr |author2=Saintigny Y | title=Werner syndrome protein--unwinding function to explain disease | journal=Sci Aging Knowledge Environ | year=2004 | pages=re3 | volume=2004 | issue=13  | pmid=15056797 | doi=10.1126/sageke.2004.13.re3}}
* {{Cita publicación periódica |vauthors=Ozgenc A, Loeb LA | title=Current advances in unraveling the function of the Werner syndrome protein | journal=Mutat Res | year=2005 | pages=237–51 | volume=577 | issue=1–2  | pmid=15946710 | doi=10.1016/j.mrfmmm.2005.03.020}}
* {{Cita publicación periódica |vauthors=Swanson C, Saintigny Y, Emond MJ, Monnat RJ Jr | title=The Werner syndrome protein has separable recombination and survival functions | journal=DNA Repair (Amst) | year=2004 | pages=475–82 | volume=3 | issue=5  | pmid=15084309 | doi=10.1016/j.dnarep.2004.01.002}}
* {{Cita publicación periódica  |vauthors=Moser MJ, Oshima J, Monnat RJ |title=WRN mutations in Werner syndrome |journal=Hum. Mutat. |volume=13 |issue= 4 |pages= 271–9 |year= 1999 |pmid= 10220139 |doi=10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:4<271::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Q}}
* {{Cita publicación periódica  |vauthors=Kastan MB, Lim DS |title=The many substrates and functions of ATM |journal=Nat. Rev. Mol. Cell Biol. |volume=1 |issue= 3 |pages= 179–86 |year= 2001 |pmid= 11252893 |doi= 10.1038/35043058 }}

=== Ligazóns externas ===
* {{Cita libro |vauthors=Oshima J, Martin GM, Hisama FM |title=Werner Syndrome |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/ |date=February 2012 |id=NBK1514 |pmid=20301687}} In {{Cita libro |veditors=Pagon RA, Bird TD, Dolan CR |title=GeneReviews™ &#x05B;Internet&#x05D; |year=1993 |publisher=University of Washington, Seattle |location=Seattle WA |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/gene/TOC/ |display-editors=etal}}
* [http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp?WRN GeneCard]
* [https://web.archive.org/web/20120721213533/http://www.wernersyndrome.org/ws_wrn.html Werner Syndrome Mutational Database]

{{Control de autoridades}}

[[Categoría:Proteínas]]